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La structure i-motif de l’ADN existe-t-elle dans la cellule ?

Dans le cadre d’un projet interdisciplinaire impliquant FEMTO-ST, une nouvelle étude scientifique relance le débat sur l’existence même de ces structures dans l’ADN et leur potentiel intérêt thérapeutique en biologie cellulaire pour le traitement de certains cancers.

Il y a plus de 60 ans, la structure en double hélice de l’ADN était découverte et allait fortement marquer pendant des décennies les recherches en biologie moléculaire. Cependant, depuis quelques années d’autres structures de l’ADN ont suscité l’enthousiasme des chercheurs, notamment des structures tétramériques comme les G-quadruplexes (G4) et les i-motifs.

Les G4 consistant à l’empilement de tétrades de guanines sont obtenus lorsque la séquence d’ADN est riche en celle-ci. La présence de ces structures G4 a été démontrée depuis de très nombreuses années et ils constituent une piste en exploration pour le traitement des cancers. Si un brin est riche en guanine, son brin complémentaire est de fait riche en cytosine. Il a été démontré in vitro que ces séquences riches en cytosines sont aussi capables en conditions acides (pH<6) de se replier en structures tétramériques pour former les i-motifs.

Toutefois, la formation de ces structures i-motif au sein des cellules est très controversée du fait de la nécessité d’un pH acide. Récemment, une équipe australienne a développé un nouvel anticorps (i-Mab) pour détecter la présence d’ADN i-motif au niveau cellulaire et ainsi prouver sa présence.

Cet article paru dans « Nucleic Acids Research », présente une nouvelle étude des propriétés de reconnaissance de cet anticorps i-Mab et remet en cause les conclusions précédentes. Les chercheurs ont réévalué les propriétés de reconnaissance de cet anticorps à pH acide et physiologique en les complétant notamment avec l’étude d’autres oligonucléotides riches en cytosine mais ne formant pas de i-motif. Ils ont ainsi démontré que l’anticorps i-Mab reconnaissait certes la conformation i-motif mais également d’autres séquences riches en cytosine mais incapables de former un i-motif. Plus précisément les résultats suggèrent que la liaison de l'iMab aux oligonucléotides est régie par la présence d'au moins deux cytosines consécutives. De plus des analyses par FRET indiquent que l'interaction avec iMab entraîne le dépliement des structures i-motif même dans des conditions acides, de la même manière que ce qui a été observé avec hnRNP K, une protéine de liaison à l'ADN simple brin.
Les résultats suggèrent fortement que l’anticorps iMab se lie à des blocs de 2 à 3 cytosines dans l'ADN simple brin et appellent à une interprétation plus prudente des résultats obtenus avec cet anticorps.

Ce travail a été mené dans le cadre de l’ANR ICARE (ANR-21-CE44-0005) et le programme PRIME’80 en associant des chercheurs du Département de Chimie Moléculaire (CNRS/Université de Grenoble Alpes) en étroite collaboration avec l’Institut Curie (CNRS/Paris Saclay), l’Institut de Pharmacologie et de Biologie structurale (CNRS/Université de Toulouse) et l’institut FEMTO-ST (CNRS/Université Bourgogne-Franche-Comté).

Cette publication (https://doi.org/10.1093/nar/gkae531) a fait l’objet d’un article dans CNRS chimie

Contact FEMTO-ST : Jérôme Dejeu